Struktura i biologia kompleksu receptora limfocytów T (TCR/CD3)

Streszczenie: TCR/CD3 jest kompleksem ośmiu podjednostek, który wskutek stymulacji antygenowej inicjuje serię procesów biochemicznych w limfocycie T prowadzących do zmiany stanu aktywności komórki. Pełnienie właściwych funkcji efektorowych przez limfocyty T umożliwia charakterystyczna struktura, w której wyróżnia się dwie funkcjonalnie odmienne części: region polimorficzny, służący do swoistego rozpoznawania antygenów (receptor TCR), oraz region wysoce zachowawczy, pośredniczący w transdukcji sygnału aktywującego limfocyt T (kompleks CD3). Wszystkie podjednostki kompleksu CD3 uczestniczą w aktywacji komórki T oraz w syntezie i transporcie całego receptora do powierzchni błony komórkowej. Szczególna pozycja homodimeru z-z  wynika z obecności w częściach cytoplazmatycznych każdego z łańcuchów z aż trzech sekwencji ITAM, odgrywających kluczowa rolę we wczesnych etapach przekazywania sygnału w limfocycie T, oraz maskowania sygnału internalizacji receptora. W artykule przedstawiono obecny stan wiedzy na temat struktury kompleksu TCR/CD3, a także udziału jego poszczególnych podjednostek w procesach związanych z powstawaniem kompletnego receptora oraz jego przemieszczaniem się w obrębie limfocytu T, z uwzględnieniem transportu do błony komórkowej oraz jego poaktywacyjnej internalizacji.

Słowa kluczowe: limfocyt T, kompleks TCR/CD3, transdukcja sygnału, sekwencja ITAM, sekwencja di-leucynowa, internalizacja.
 

Trijodotyronina i jej receptory jądrowe w procesie nowotworzenia

Streszczenie: Zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami uważa się, że gen i jego białkowy produkt mogą brać udział w procesie nowotworzenia, jeśli w tkance guza stwierdza się obecność anomalii chromosomalnych lub/i mutacji dotyczących tego genu, oraz gdy ekspresja i funkcja kodowanego przez ten gen białka ulegają istotnemu zaburzeniu. Wydaje się, iż receptory trijodotyroniny (TR) należą do grupy takich białek. Hipotezę tę wspierają cztery fakty. Po pierwsze, fizjologiczne działanie trijodotyroniny (T3), wywierane za pośrednictwem TR, polega na regulacji proliferacji, różnicowania i apoptozy, czyli procesów, które są głęboko zaburzone w tkance nowotworowej. Po drugie, działanie TR jest powiązane z działaniem niektórych protoonkogenów (c-Jun, Mdm2) i supresorów nowotworowych (p53). Po trzecie, w tkankach nowotworowych często obserwuje się utratę heterozygotyczności (LOH) fragmentów chromosomów zawierających między innymi allel TR. Praktycznie we wszystkich typach badanych nowotworów obserwuje się zaburzoną ekspresję TR na poziomie mRNA oraz białka. Po czwarte, TRa jest komórkowym odpowiednikiem v-erbA, wirusowego onkogenu, który posiada cechy dominującego negatywnego mutanta. Co więcej, bardzo często w nowotworach stwierdza się obecność punktowych mutacji genów TR, zmieniających sekwencję aminokwasową, z konsekwencjami w postaci upośledzenia funkcji receptora jako aktywatora transkrypcji. Na przykładzie raka wątroby wykazano również, że zmutowane TR zachowują się jak dominujące negatywne mutanty. Wydaje się, iż w raku wątroby i raku brodawkowatym tarczycy nieprawidłowe działanie TR może być współodpowiedzialne za proces nowotworzenia.

Słowa kluczowe: TH, hormon tarczycy; T3, trijodotyronina; TR, jądrowy receptor hormonu tarczycy;  nowotworzenie; LOH, utrata heterozygotyczności; ekspresja TR; mutacje TR; dominujący negatywny mutant TR.
 

Cytogenetyka molekularna w ustalaniu cech gatunkowych oraz ich zmienności w analizie pokrewieństwa roślin okrytozalążkowych

Streszczenie: Dominującym składnikiem genomu roślin okrytozalążkowych są sekwencje powtarzalne, w tym retroelementy. Rozmaita zawartość tych sekwencji powoduje zmienność rozmiarów genomu w obrębie  zarówno gatunku, jak i rodzaju. Każdy rodzaj sekwencji powtarzalnych może być gatunkowo- lub genomowo-specyficzny albo występować powszechnie w obrębie rodzaju lub rodzin, wykazując charakterystyczną lokalizację w chromosomach. Do cech gatunkowych zalicza się chromosomowy wzór prążkowy oraz lokalizację 18S-5, 8S-25S rDNA i 5S rDNA. U allopoliploidów, w porównaniu z genomami ancestralnymi, mogą zachodzić zmiany polegające na translokacji fragmentów chromosomów i translokacji sekwencji powtarzalnych, specyficznych dla jednego z genomów na drugi oraz redukcja liczby loci rDNA i ich ekspresji. W ustalaniu pokrewieństwa między gatunkami istotne są wyniki GISH.

Słowa kluczowe: cytogenetyka  molekularna, kariotyp, FISH, GISH, sekwencje powtarzalne, retroelementy, cechy gatunkowe.
 

Komórki macierzyste ssaków: potencjalne źródło zróżnicowanych komórek do transplantacji

Streszczenie: Pierwotne komórki zarodkowe człowieka otrzymano z węzłów zarodkowych blastocyst i z kilkutygodniowych płodów. Potwierdzono możliwość utrzymywania ich ponad rok w hodowli in vitro w stanie niezróżnicowanym. Wykazano też, że in vivo � po przeszczepieniu myszom � i in vitro mogą się one różnicować w tkanki pochodzące ze wszystkich trzech listków zarodkowych. Dzięki tym własnościom ludzkich komórek pierwotnych wiąże się  z nimi nadzieje na zastosowania terapeutyczne. W badaniach pierwotnych komórek zarodkowych myszy potwierdzono, że możliwe jest otrzymywanie z nich zróżnicowanych, funkcjonalnych komórek (np. neurony, oligodendrocyty), które po przeszczepieniu do biorców integrują się z odpowiednią tkanką. Zainteresowanie komórkami macierzystymi z zarodków wkrótce rozszerzyło się na komórki macierzyste dorosłych tkanek. Opracowano metody izolowania lub zagęszczania tych komórek z różnych tkanek. W przypadku komórek macierzystych krwi, tkanki łącznej, mięśni, tkanki nerwowej i spermatogoniów wykazano ich zdolność do różnicowania w odpowiednie tkanki niedługo po przeszczepieniu do biorcy. Okazało się, że komórki macierzyste są zdolne do transdyferencjacji in vivo: u biorców występowały także w tkankach innych od wyjściowej. Np. komórki macierzyste tkanki nerwowej tworzyły komórki krwi, mięśni, nabłonka jelita i hepatocyty.

Słowa kluczowe: pierwotne komórki zarodkowe, komórki macierzyste
 

Rola telomerów i telomerazy w progresji nowotworów. Perspektywy diagnostyczne i terapeutyczne.

Streszczenie: W relatywnie krótkim okresie zagadnienia dotyczące replikacji chromosomów znalazły się w centrum zainteresowania onkologów. Na końcu każdego chromosomu znajdują się powtarzalne sześcionukleotydowe sekwencje określane jako telomery. W związku z pewnymi ograniczeniami replikacji chromosomów, z każdym podziałem komórki dochodzi do stopniowego skracania się telomerów. Proces ten porównywany bywa do zegara mitotycznego odmierzającego czas życia komórek. Zbyt krótkie telomery są sygnałem informującym o starzeniu się i są rozpoznawane przez wyrafinowane mechanizmy jako moment sygnalizujący konieczność wstrzymania dalszych podziałów. Komórki nowotworowe, które potrafią ominąć ten etap, przekraczają próg nieśmiertelności. W artykule tym opisano mechanizmy odpowiedzialne za replikację telomerów, umożliwiające nieograniczoną proliferację komórek nowotworowych oraz perspektywy diagnostyczne i terapeutyczne z tym związane.

Słowa kluczowe:  Atelomery, telomeraza, nowotwory
 

Hamowanie potranslacyjnej modyfikacji białek RAS jako nowa metoda terapii nowotworów

Streszczenie: Białka RAS odgrywają kluczową rolę w regulacji wzrostu i różnicowania się komórek, biorąc udział w aktywacji łańcucha przekaźników wewnątrzkomórkowych. Mutacje genów Ras, stwierdzane w około 30% nowotworów u ludzi, prowadzą do produkcji białek RAS, przekazują do komórek sygnały niepodlegające regulacji przez zewnątrzkomórkowe cytokiny. Stwierdzenie, że dla funkcjonowania białek RAS niezbędne jest ich połączenie z błoną komórkową, które zależy od reakcji farnezylacji przebiegającej z udziałem transferazy farnezylowej, doprowadziło do zsyntetyzowania związków hamujących ten enzym. W artykule przedstawiono rolę białek RAS w przekazywaniu sygnałów do komórek, ich potranslacyjną modyfikację i mechanizmy aktywacji białek RAS prowadzące do zmiany fenotypu komórek. Następnie scharakteryzowano różne grupy inhibitorów transferazy farnezylowej i podsumowano wyniki badań dotychczas przeprowadzonych z ich użyciem.

Słowa kluczowe: białka RAS, transferaza farnezylowa, inhibitory transferazy farnezylowej
 

Połączenia gap i ich udział w apoptozie i kancerogenezie

Streszczenie: Połączenia międzykomórkowe typu gap są w organizmach wielokomórkowych niezbędnym elementem utrzymującym homeostatyczną kontrolę wzrostu i różnicowania się komórek. Istnienie takiej drogi przekazywania informacji pomiędzy komórkami pozostającymi w ścisłym kontakcie jest warunkiem prawidłowego funkcjonowania organizmu. Upośledzenie komunikacji (utrata połączeń gap) pomiędzy komórkami narusza homeostazę tych komórek. Cechami charakterystycznymi komórek nowotworowych są zaburzenia dotyczące kontroli wzrostu i/lub różnicowania się tych komórek. Apoptoza zaś jest genetycznie uwarunkowaną śmiercią komórek, których homeostaza została nieodwracalnie zakłócona. W pracy omówiono udział połączeń międzykomórkowych typu gap w procesach kancerogenezy oraz w procesie apoptozy komórek nowotworowych.

Słowa kluczowe: Połączenia gap, apoptoza, koneksyny, kancerogeneza