Profesor Mirosław Mossakowski: neurobiolog - intuicjonista i wizjoner - Wspomnienie

Streszczenie: Niniejszy artykuł poświęcony jest osiągnięciom naukowym  Profesora Mirosława Mossakowskiego, zmarłego rok temu wybitnego neurobiologa-neuropatologa, wieloletniego dyrektora Centrum Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej Polskiej Akademii Nauk, od 1998 r. do chwili śmierci Prezesa Polskiej Akademii Nauk. Przytoczone fakty z życia naukowego Profesora, uzupełnione refleksjami z kontaktów osobistych oraz odniesieniami do aktualnego stanu wiedzy w  dziedzinach zainteresowania profesora,  a na tym tle osiągnięć badawczych jego uczniów, dokumentują jego niezwykłą intuicję naukową, a szczególnie dar przewidywania przyszłościowych kierunków badań nad fizjologią i patologią mózgu.

Słowa kluczowe:  mózg; astrocyty, niedokrwienie; niedotlenienie; encefalopatia watrobowa; biosynteza białek.
 

Rola białek STAT5 w schorzeniach układu krwiotwórczego

Streszczenie: Białka STAT (ang. signal transducers and activators of transcription) należą do grupy białek biorących udział w przekazywaniu informacji z powierzchni komórek do jądra oraz w aktywacji transkrypcji genów. Aktywowane są w odpowiedzi na szereg cytokin, czynników wzrostu i hormonów. Do chwili obecnej zidentyfikowano 6 rodzajów białek STAT: STAT1, 2, 3, 4, 5a/5b, 6. Dotychczas ustalono, iż pełnią one ważne funkcje regulacyjne w wielu procesach fizjopatologicznych, począwszy od odpowiedzi układu immunologicznego do regulacji cyklu komórkowego i transformacji nowotworowej komórek. Istnieją także doniesienia odnoszące się do zaburzeń w przekazywaniu sygnału drogą JAK-STAT m.in. w niektórych schorzeniach układu krwiotwórczego. W pracy omówiono mechanizm działania, budowę oraz sposoby inaktywacji białek STAT. Przedstawiono ponadto najnowsze informacje dotyczące roli białek STAT5 w funkcjonowaniu układu krwiotwórczego, immunologicznego oraz jego udział w procesie karcynogenezy.

Słowa kluczowe: STAT5, JAK, hematopoeza, schorzenia hematoonkologiczn.
 

Udział cGMP w szlakach transdukcji sygnałów w komórkach roślinnych.

Streszczenie: Cykliczny GMP jest jednym z kluczowych wtórnych przekaźników, funkcjonującym w wielu szlakach transdukcji sygnału w systemach zwierzęcych. Badania nad rolą cGMP w komórkach roślinnych trwają zaledwie jedną dekadę i wskazują, że cząsteczka ta jest znaczącym elementem w przekaźnictwie wewnątrzkomórkowym roślin. Wykazano, że cGMP bierze udział w szlaku leżącym u podstaw reakcji obronnej HR, szlaku zależnym od fitochromu oraz reakcjach niezbędnych w regulacji aparatów szparkowych roślin. Podobnie jak u zwierząt, również u roślin induktorami sygnału cGMP wydaje się być NO i peptydy natriuretyczne. Pomimo, że znanych jest wiele zwierzęcych cyklaz guanylanowych, jak dotąd nie zidentyfikowano układu generującego cGMP u roślin.

Słowa kluczowe: cykliczny GMP, cyklaza guanylanowa, tlenek azotu, roślliny
 

Rola komórek gwiaździstych (perisinusoidalnych) w regulacji funkcji wątroby. I. Morfologia i właściwości komórek gwiaździstych in situ oraz w hodowli komórkowej.

Streszczenie: Komórki gwiaździste wątroby (synonimy: lipocyty, komórki perisinusoidalne wątroby, komórki gromadzące lipidy, komórki Ito) znajdują się w przestrzeni okołozatokowej (Dissego), a ich podstawową cechę morfologiczną stanowi obecność licznych wakuoli lipidowych (zajmujących ok. 20% objętości komórki) oraz długich wypustek oplatających często ścianę zatoki wątrobowej. W normalnych warunkach komórki gwiaździste zawierają 70-80% zasobów witaminy A w organizmie odgrywając kluczową rolę w metabolizmie tego związku. Komórki gwiaździste produkują większość składników macierzy pozakomórkowej płacika wątrobowego, a także enzymy uczestniczące w ich degradacji. Dzięki obecności (-aktyny typowej dla gładkich miocytów, oraz obecności receptorów dla wielu substancji wazoaktywnych komórki gwiaździste mogą się kurczyć i modulować przepływ krwi w zatokach wątrobowych. W warunkach hodowli komórki gwiaździste ulegają spontanicznej przemianie określanej mianem aktywacji, w wyniku której dochodzi do utraty wakuoli lipidowych, proliferacji i migracji tych komórek oraz wydzielania różnych składników substancji pozakomórkowej i szeregu innych związków, m.in. cytokin, czynników wzrostu i substancji naczynioaktywnych. Uszkodzenie hepatocytów prowadzi do transformacji komórek gwiaździstych w aktywne metabolicznie komórki o fenotypie miofibroblastów, które odgrywają główną rolę w rozwoju włóknienia wątroby.

Słowa kluczowe: komórki gwiaździste; wątroba; morfologia; funkcja; aktywacja.
 

Zbigniew KMIEĆ

Rola komórek gwiaździstych (perisinusoidalnych) w regulacji funkcji wątroby. II. Współdziałanie z innymi komórkami w rozwoju włóknienia wątroby.

Streszczenie:  Komórki gwiaździste wątroby odgrywają kluczową rolę w rozwoju zwłóknienia wątroby, procesu charakteryzującego się ilościowymi i jakościowymi zmianami w składzie i rozmieszczeniu macierzy pozakomórkowej. Pod wpływem związków uwalnianych z uszkodzonych hepatocytów, oraz z komórek Browicza-Kupffera, płytek krwi, krwinek białych i komórek śródbłonka,  dochodzi do transformacji (aktywacji) spoczynkowych komórek gwiaździstych w komórki o fenotypie miofibroblastów. W wyniku aktywacji w komórkach gwiaździstych zanikają wakuole lipidowe, komórki proliferują, migrują na obwód płacika oraz syntetyzują duże ilości makrocząsteczek macierzy pozakomórkowej, co doprowadza do zwłóknienia, a ostatecznie do marskości wątroby. Chociaż głównym mitogenem dla komórek gwiaździstych jest PDGF, zaś TGF-( stanowi najsilniejszy związek fibrogenny, to w procesie aktywacji tych komórek i postępującym włóknieniu wątroby uczestniczy wiele innych substancji działających głównie na drodze parakrynnej i autokrynnej. Po usunięciu czynnika uszkadzającego wątrobę może dojść do cofnięcia się początkowych etapów włóknienia wskutek aktywacji tkankowych metaloproteinaz wydzielanych przez komórki gwiaździste oraz zmniejszenia liczby tych komórek na drodze apoptozy aktywowanej przez receptor Fas. Zahamowanie aktywacji komórek gwiaździstych lub szlaków transdukcji sygnałów uaktywnianych przez substancje profibrogenne może się w przyszłości okazać przydatne w terapii zwłóknienia wątroby.

Słowa kluczowe: gwiaździste komórki wątroby, zwłóknienie wątroby, oddziaływania międzykomórkowe.
 

Wyciszanie RNA; naturalny system obronny roślin przeciw infekcji wirusów

Streszczenie: Wyciszanie RNA jest procesem, w którym dochodzi do degradacji w komórkach roślin (oraz innych organizmów) wybranych cząsteczek RNA. Mechanizm ten odgrywa kluczową rolę w dwóch niezwykle ważnych dla roślin procesach: w potranskrypcyjnej regulacji ekspresji genów i w obronie roślin przed infekcją wirusów. W identyfikacji właściwych do degradacji cząsteczek RNA biorą udział krótkie fragmenty RNA o długości 21-25 nukleotydów oraz roślinna rybonukleaza. Sygnał uruchamiający wyciszanie RNA w całej roślinie, a tym samym indukcję naturalnego systemu obronnego przeciw infekcji wirusów, jest rozprzestrzeniony w roślinie w odpowiedzi na infekcję wirusa. Dotąd nie wyjaśniono co stanowi i w jaki sposób rozprzestrzenia się w roślinach taki sygnał. Niektóre wirusy przystosowały ewolucyjnie swoje białka do blokowania wybranych etapów wyciszania RNA, uniemożliwiając w ten sposób normalny przebieg reakcji obronnej rośliny na atak wirusa. Opisany system przypomina pod pewnymi względami system immunologiczny ssaków.

Słowa kluczowe: odporność na wirusy, wyciszanie RNA, interferencja RNA, krzyżowa ochrona, kosupresja, potranskrypcyjne wyciszanie genów.
 

Mono- i disacharydy  deożdżowymi, roślinnymi i zwierzęcymi cząsteczkami sygnałowymi regulującymi ekpresję genów

Streszczenie: Niektóre mono- i disacharydy pełnią w komórce funkcję cząsteczek sygnałowych regulujących ekspresję genów. W komórkach drożdży pączkujących błonowe sensory glukozy Snf3 i Rgt2 aktywują szlaki sygnałowe regulujące ekspresję genów kodujących transportery glukozy. Błonowy receptor glukozy Gpr1 współdziałający z białkiem G aktywuje łańcuch transdukcji sygnału obejmujący cyklazę adenylanową i kinazę białkową A. Wyniki wielu dotychczasowych badań sugerują, że zmiany wewnątrzkomórkowego stężenia glukozy są rejestrowane przez heksokinazę2 (Hxk2). Kluczową pozycję w sygnalizacji cukrowcowej zajmuje wielkocząsteczkowy kompleks SNF1, w skład którego wchodzi kinaza białkowa Snf1, białko Snf4 oraz jedno z białek łącznikowych (Sip1, Sip2 lub Gal83). Kompleks SNF1 fosforyluje białka regulujące transkrypcję wpływając w ten sposób na ekspresję genów biorących udział w odpowiedzi na glukozę.
W ostatnich latach wzrosła liczba doniesień na temat roślinnych szlaków sygnałowych aktywowanych przez glukozę, sacharozę i regulowanych przez trehalozę. Niektóre elementy skomplikowanego układu sygnalizacji cukrowcowej (błonowe białka sensorowe, heksokinaza, kompleksy SNF i SCF, kinazy i fosfatazy białkowe) są homologami białek drożdżowych tworzących kaskadę sygnałową aktywowaną przez glukozę. Szlaki transdukcji sygnałów cukrowcowych wraz ze szlakami hormonalnymi i szlakami odpowiedzi na sygnały środowiska zewnętrznego tworzą w komórkach roślinnych złożoną sieć sygnalizacyjną.
W komórkach ssaków złożone odpowiedzi na glukoze są zależne od jej fosforylacji oraz reakcji towarzyszących zmianom hormonalnym zależnym od glukozy. Stosunkowo dobrze poznany mechanizm sygnalizacji glukozowej w komórkach ß trzustki reguluje ekspresję genu proinsuliny, a poprzez wzrost stosunku ATP: AMP wpływa na depolaryzację błony, aktywację kanałów wapniowych bramkowanych napięciem i wzrost sekrecji insuliny.

Słowa kluczowe: szlaki sygnalizacji cukrowcowej, białka sensorowe, mutanty cukrowcowe, drożdże, Arabidopsis thaliana, komórki ß trzustki.
 

Mechanizmy indukcji apoptozy i zastosowania TRAIL w terapii nowotworów

Streszczenie: TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand) jest nowo odkrytą cytokiną zdolną indukować apoptozę w komórkach nowotworowych i wykazującą niewielką toksyczność wobec komórek nie stransformowanych. TRAIL może indukować apoptozę jako rozpuszczalny trimeryczny ligand lub jako cząsteczka związana na powierzchni komórki efektorowej. TRAIL indukuje proces apoptozy wiążąc się ze swoimi receptorami na powierzchni komórki docelowej (TRAIL-R1 i TRAIL-R2). Trzy inne receptory dla TRAIL (TRAIL-R3, TRAIL-R4 i OPG) są receptorami kotwiczącymi których ligacja nie przewodzi sygnału do apoptozy. Spośród przebadanych linii komórkowych, 60% komórek nowotworowych wykazuje wrażliwość na apoptozę indukowaną TRAIL. Dlatego TRAIL jest zaliczany do grupy obiecujących leków w terapii nowotworów.
Słowa kluczowe: TRAIL, TNF, apoptoza, terapia nowotworów, kaspazy
 

Kaspazy kręgowców; ich rola w przebiegu apoptozy

Streszczenie: Apoptoza albo śmierć programowana stanowi fizjologiczny proces odpowiedzialny za prawidłowy rozwój i utrzymanie homeostazy wielokomórkowych organizmów. Proces ten przebiega dzięki sprawnie funkcjonującej maszynerii śmierci, której głównym składnikiem są proteazy cysteinowe - z rodziny kaspaz. Enzymy te występują w komórkach w formie nieczynnej i ulegają aktywacji podczas apoptozy indukowanej różnymi czynnikami. Niniejszy przegląd stanowi podsumowanie osiągnięć dokonanych nad strukturą, mechanizmem aktywacji, właściwościami katalitycznymi, głównymi substratami kaspaz oraz regulacją ich aktywności. Ponadto przedstawiono w nim udział kaspaz w przebiegu głównych szlaków apoptozy.
Słowa kluczowe: apoptoza, kaspazy, regulacja aktywności kaspaz, substraty.
 

Charakterystyka płytkowych receptorów dla ADP

Streszczenie: Receptory płytkowe dla nukleotydu ADP odgrywają kluczową rolę w formowaniu skrzepu i patogenezie naczyniowej. Receptory P2Y działają za pośrednictwem dwóch białek G co pociaga za sobą aktywację wtórnych przekaźników wewnątrzkomórkowych. P2Y1 zapoczątkowuje agregację poprzez mobilizację zasobów wapnia, podczas gdy niedawno zidentyfikowany receptor P2Y12 hamując cyklazę adenylową jest niezbędny dla pełnej odpowiedzi agregacyjnej. Natomiast P2X1 jest kanałem jonowym o dużej szybkości przekazu, którego udział w pobudzaniu płytek krwi nie jest jeszcze do końca wyjaśniony. Receptory płytkowe dla ADP są potencjalnymi celami leków przeciwzakrzepowych takich jak tiklopidyna i klopidogrel, a znajomość mechanizmu ich działania pozwala wyjaśnić rolę w zapobieganiu patologiom sercowo-naczyniowym.

Słowa kluczowe:  ADP, płytki, purynoreceptory P2, leki przeciwpłytkowe.
 

DNA i białka centromerowe

Streszczenie: Wspólną cechą dotąd zbadanych DNA centromerowych jest obecność układów tandemowych, przy czym wchodzące w ich skład monomery w poszczególnych chromosomach tego samego gatunku mogą różnić się strukturą I-rzędową. Pewne ogólne podobieństwo sekwencji centromerowego DNA stwierdza się w rzędzie Naczelnych, a także u spokrewnionych gatunków roślin wyższych. U traw głównym składnikiem DNA centromerowego są retroelementy z rodzin gypsy i copia, które u roślin dwuliściennych bywają obecne w nieznacznych ilościach. Rozmaitość sekwencji DNA centromerowego, a także obecność w funkcjonalnych neocentromerach odmiennych sekwencji DNA niż w normalnych centromerach tego samego gatunku, budzi wątpliwości co do istoty znaczenia DNA w pełnieniu przez centromery ich roli, tj. generowania kinetochorów. Porównanie białek - CENP - obecnych w normalnych centromerach, neocentromerach oraz w aktywnych i nieaktywnych centromerach chromosomów dicentrycznych wskazuje, że wśród poznanych dotąd białek konstytutywnych niezbędne  dla funkcjonowania centromerów są CENP-A i CENP-C, zaś wśród CENP fakultatywnych - CENP-E i CENP-F.

Słowa kluczowe: centromerowy DNA, centromerowe białka, rośliny wyższe, ssaki.
 

Komórki C tarczycy i ich rola

Streszczenie: Należące do układu rozproszonych neuroektodermalnych komórek dokrewnych APUD, komórki przypęcherzykowe C odgrywają istotną i nie do końca jeszcze wyjaśnioną rolę w utrzymaniu homeostazy całego organizmu. Każdy rok przynosi coraz to nowsze doniesienia ukazujące złożoność ich struktury oraz funkcji. Komórki C posiadają receptory dla wielu hormonów i są źródłem licznych peptydów regulacyjnych o działaniu auto-, para- i endokrynnym. Niektóre z nich, między innymi kalcytonina oraz somatostatyna mają istotne znaczenie praktyczne i znalazły zastosowanie w leczneniu wielu schorzeń. Wielonarządowa lokalizacja receptorów dla wspomnianych peptydów regulacyjnych wskazuje na możliwość ich ogólnoustrojowego wielokierunkowego oddziaływania. Mają one zasadnicze znaczenie w regulacji metabolizmu wewnątrzkomórkowego, procesu wzrostu
i różnicowania komórek, gospodarki wapniowo-fosforanowej, jak również wpływają na syntezę i uwalnianie innych hormonów. Zagadkowość oraz wielorakość funkcji komórek C stanowiło podstawę do podjęcia próby krótkiego przedstawienia aktualnego stanu wiedzy na ich temat.

Słowa kluczowe: Komórki C, peptydy regulacyjne, kalcytonina, receptor kalcytoninowy.
 

Białka TRF1/TRF2 oraz TANK1/TANK2 i ich udział w regulacji długości telomerów

Streszczenie: Telomery są końcowymi fragmentami chromosomów, m. in. chroniącymi je przed niewłaściwymi mechanizmami naprawy DNA. Długość telomerów jest regulowana przez działanie wielu różnych białek: TRF1, TRF2, TIN2, TANK1, TANK2. Białka TRF1 i TRF2 są zaangażowane w tworzenie szczególnych struktur, zwanych pętlami t, które chronią telomery przed fuzjami "koniec do końca". TANK1 i TANK2, należą do klasy białek PARP. Białka te regulują funkcję telomerów przez poli-ADP-rybozylację. Z powodu systematycznej utraty powtórzeń telomerowych podczas podziałów komórek, telomeraza i towarzyszące białka są niezbędne do utrzymania stabilności genomu. Interakcje pomiędzy wszystkimi tymi czynnikami są bardzo złożone i wciąż niedostatecznie poznane.

Słowa kluczowe:telomery, telomeraza, TRF1, TRF2, TIN2, PARP, TANK1, TANK2.