Dysfunkcje mitochondriów w chorobach neurodegeneracyjnych: potencjalny punkt uchwytu dla leków neuroprotekcyjnych
Streszczenie: Mitochondria
są kluczowymi organellami dla przeżycia i śmierci komórki.
Dysfunkcje mitochondriów, w których działaniu przeważa
generacja sygnałów apoptotycznych, towarzyszą patogenezie wielu
chorób neurodegeneracyjnych, zarówno tym o przebiegu
ostrym (np. niedokrwienny udar mózgu, urazy mechaniczne) jak i
chronicznym (np. choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba
Huntingtona, stwardnienie boczne zanikowe). Funkcje
mitochondriów mogą być bezpośrednio i pośrednio modulowane
poprzez czynniki patologiczne towarzyszące chorobom
neurodegeneracyjnym. Na uwagę zasługują głównie interakcje
mitochondriów z agregatami zmutowanych białek (np. b-amyloid, białko tau, a-synukleina,
zmutowana Huntingtona). Głównymi symptomami nieprawidłowego
funkcjonowania mitochondriów są: 1) niewydolność energetyczna
tkanki objętej zmianami chorobowymi; 2) spadek aktywności
kompleksów łańcucha transportu elektronów; 3)
nadprodukcja wolnych rodników tlenowych; 4) zaburzenie
komórkowej homeostazy jonów Ca2+; 5)
uwolnienie czynników pro-apoptotycznych (np. cyt. c) czy 6)
zaburzenia procesów biogenezy mitochondriów.
Dokładniejsze zrozumienie funkcjonowania tych organelli oraz przyczyn
ich dysfunkcji może umożliwić rozwój strategii ochronnych,
zarówno farmakologicznych, jak i niefarmakologicznych.
Badania nad narzędziami neuroprotekcyjnymi umożliwiają zdobycie wiedzy
prowadzącej do rozwoju nowych metod zapobiegania i leczenia
chorób neurodegeneracyjnych.
Słowa kluczowe: apoptoza mitochondrialna, neuroprotekcja, megakanał mitochondrialny, restrykcja kaloryczna, resveratrol, antyoksydanty
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
Molekularne markery niepłodności męskiej: zmiany polimorficzne genów białek chromatyny plemnika – część I
Streszczenie:
Specyficzne jądrowe histony, protaminy oraz białka przejściowe
uczestniczą w unikalnej kondensacji chromatyny różnicującej
się spermatydy. Sugeruje się, że protaminy ewolucyjnie mogą wywodzić
się z histonu H1. Bogate w lizynę histony najprawdopodobniej uległy
konwersji w protaminy – białka zawierające przede wszystkim
argininę i cysteinę. Protamina 1 (P1) obecna jest u wszystkich
ssaków, podczas gdy protamina 2 (P2) tylko
u niektórych z nich. Geny protamin (PRM1, PRM2) oraz gen białka przejściowego 2 (TNP2) tworzą wspólną wielogenową domenę (PRM1→PRM2→TPN2) zlokalizowaną na chromosomie 16, natomiast gen białka przejściowego 1 (TNP1)
kodowany jest na chromosomie 2. Występowanie genów we
wspólnej domenie umożliwia jednoczesną ich ekspresję. W obrębie
domeny, pomiędzy PRM2 a TNP2, zlokalizowany jest pseudogen (gen 4),
nazywany także protaminą 3. Produkt białkowy genu 4,
w przeciwieństwie do pozostałych genów domeny, nie bierze
udziału w kondensacji plemnikowego DNA, najprawdopodobniej powiązany
jest z ruchliwością gamet męskich. Za usuwanie histonów
jądrowych z DNA odpowiedzialne jest przede wszystkim białko TP1,
natomiast TP2 bierze udział w kondensacji chromatyny
różnicującej się spermatydy. Dwa egzony i pojedynczy intron
wchodzą w skład genów nukleoprotein. Zmiany pojedynczych
nukleotydów (SNP, ang. Single Nucleotide Polymorphism)
identyfikowano zarówno w ich regionach niekodujących, jak i
kodujących. W przypadku tych ostatnich efektem zmian
polimorficznych mogą być substytucje synonimiczne
i niesynonimiczne. Obecne badania wskazują, że najbardziej
istotnymi SNP w regionach niekodujących są zmiany w promotorze
(c.-107G>C, c.-190C>A w PRM1) i 3’UTR (ang. Untranslated Region, c.+62G>C w PRM2) genów protamin, w promotorze (c.-688A>T, 15-sto nukleotydowa delecja -91 do -106 w TNP1) i w obrębie intronu (c.1030G>A w TNP2) genów białek przejściowych. Zmianę c.-107G>C w PRM1
zidentyfikowano u pacjentów z oligozoospermią oraz mężczyzn
z nieznaną płodnością, zmienność polimorficzna c.-190C>A w PRM1
wiąże się z zaburzoną morfologią plemników, zmianę
c.+62G>C w PRM2 wykryto u mężczyzn z obniżonym stosunkiem P1/P2. Polimorfizmy genu TNP1 c.-688A>T i 15-sto nukleotydową delecją od -91 do -106 oraz SNP c.1030G>A w TNP2
opisano u pacjentów z azoospermią. Wymienione polimorfizmy mogą
powodować zaburzenia przyłączenia czynników transkrypcyjnych lub
translacyjnych, co w konsekwencji może wywoływać deprotaminację i
prowadzić do obniżenia płodności mężczyzny. Jednakże, większość
identyfikowanych podstawień nie odgrywa znaczącej roli w
etiopatogenezie męskiej sterylności. Występują one z niską częstością,
stanowią rzadkie polimorfizmy i wykrywa się je z podobną
częstością zarówno u mężczyzn płodnych, jak i niepłodnych.
Różne opinie, co do istotności zmian polimorficznych mogą
wynikać z etnicznego zróżnicowania badanych mężczyzn, jak
również mogą być efektem jeszcze innych nie wykrytych zmian
genetycznych, które towarzyszą męskiej niepłodności. Sugeruje
się prowadzenie dalszych poszukiwań molekularnych markerów
niepłodności męskiej w obrębie genów kodujących nukleoproteiny
męskich komórek rozrodczych.
Słowa
kluczowe: plemnik, chromatyna, DNA, protaminy, SNP, polimorfizm
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
Molekularne markery niepłodności męskiej: zaburzenia transkrypcji i translacji protamin chromatyny plemnika – część II
Słowa kluczowe:: plemnik, chromatyna, DNA, protaminy, transkrypcja, translacja
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
Poliaminy w regulacji spoczynku i kiełkowania nasion
Słowa kluczowe: kiełkowanie, nasiona, poliaminy, spoczynek, stratyfikacja
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
Prokalcytonina w infekcyjnych zaostrzeniach chorób układu oddechowego
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
Receptory i szlaki sygnałowe regulujące symbiozę brodawkową i mikoryzę arbuskularną
Streszczenie: Symbiotyczne
oddziaływania pomiędzy roślinami motylkowatymi a ryzobiami inicjowane
są przez syntetyzowane w korzeniach i wydzielane do ryzosfery
flawonoidy, indukujące u odpowiednich gatunków i
szczepów ryzobiów biosyntezę
lipo-chito-oligosacharydowych cząstek sygnałowych – nazywanych
czynnikami Nod, aktywujących u rośliny-gospodarza proces
brodawkowania (nodulacji). Wiązanie czynnika Nod przez odpowiednie
białko receptorowe inicjuje szereg odpowiedzi, w tym m.in. wymusza
swoiste zmiany w morfologii włośników korzeniowych, polegające
na ich skręceniu i deformacji. Zamknięcie bakterii wewnątrz
powstającego w końcowym odcinku włośników zagięcia
zapoczątkowuje formowanie nici infekcyjnej i organogenezę brodawek
korzeniowych, zasiedlanych następnie przez właściwe dla danej rośliny
ryzobia. Białkami receptorowymi wiążącymi czynnik Nod, poznanymi
dotychczas u czterech gatunków roślin motylkowatych (Lotus
japonicus, Medicago truncatula, Glycine max, Pisum sativum), są
błonowe, receptorowe kinazy białkowe (LysM-RLK) zawierające:
zewnątrzkomórkową domenę z motywami lizynowymi (LysM),
pojedynczą helisę transbłonową oraz wewnątrzkomórkową domenę
kinazową. Eksperymentalnie dowiedziono, iż właściwym receptorem
czynnika Nod, zlokalizowanym w błonie plazmatycznej komórek
epidermalnych oraz w błonie nici infekcyjnej, jest heterodimer
zbudowany z kinazy i pseudokinazy białkowej, który w L.
japonicus tworzą białka LjNFR1 i LjNFR5, w M. truncatula MtLYK3 i
MtNFP, w G. max GmNFR1a/b i GmNFR5a/b, a w P. sativum PsSYM
i PsSYM10. W aktywacji symbiotycznego szlaku sygnałowego
uczestniczy jeszcze inna błonowa kinaza białkowa
z zewnątrzkomórkową domeną zawierającą powtórzenia
bogate w leucynę (LRR). W badanych roślinach motylkowatych kinazy typu
LRR-RLK z cytoplazmatyczną domeną serynowo/treoninowej kinazy białkowej
kodują geny: LjSYMRK, MsNORK, MtDMI2, GmNORK, i PsSYM19. Percepcja
czynnika Nod aktywuje kaskadę sygnałową, w której funkcjonują
trzy nukleoporyny budujące jądrowy kompleks porowy, kodowane przez
LjNup133, LjNup85 i LjNENA. Ponadto, w błonach otoczki jądrowej
zidentyfikowano dwa typy kanałów K+ kodowanych przez LjCASTOR,
LjPOLLUX i MtDMI, a w nukleoplazmie poznano kinazę białkową aktywowaną
przez Ca2+ i Ca2+-kalmodulinę (CCaMK) kodowaną przez MtDMI3, LjCCaMK i
PsSYM9. Aktywacja kompleksu receptorowego LysM-RLK przez wiążący się z
motywami LysM czynnik Nod indukuje w komórkach włośnikowych
zmiany w stężeniu Ca2+, które w pierwszych sekundach
polegają na powolnym napływie jonów wapnia do cytozolu, by po
kilkunastu minutach przerodzić się w długotrwałe, oscylacyjne
wahania stężenia Ca2+ występujące na terenie nukleoplazmy oraz
w przyjądrowej cytoplazmie. Zlokalizowana w jądrze
komórkowym CCaMK pełniąca funkcję białka sensorowego
rozkodowującego sygnaturę wapniową zawiera trzy funkcjonalne domeny:
domenę serynowo/treoninowej kinazy białkowej, domenę autoinhibitorową
wiążącą Ca2+-kalmodulinę oraz domenę zbudowaną z trzech motywów
EF-hand wiążących Ca2+. Technikami biologii molekularnej udało się
dotychczas zidentyfikować dwa białka oddziałujące z CCaMK
(MtIPD3/LjCYCLOPS i MtVapyrin), które w szlaku sygnałowym
położone są poniżej sensorowej kinazy białkowej. Poznano też szereg
czynników transkrypcyjnych (NSP1 i NSP2, ERN1 do ERN3
i NIN) funkcjonujących w regulacji infekcji bakteryjnej i
organogenezie brodawek. W inicjowaniu formowania brodawek korzeniowych
uczestniczą także cytokininy, które w głębszych warstwach kory
biorą udział w procesie odróżnicowywania i aktywacji
podziałów komórkowych. Dzięki wyselekcjonowaniu
odpowiednich mutantów dowiedziono, że receptor cytokinin
(LjLHK1/MtCRE1) jest tutaj kluczowym elementem szlaku sygnałowego
aktywującego regulatory odpowiedzi (RR) i czynniki transkrypcyjne
ERN1, NSP2 i NIN. Zarówno organogeneza brodawek korzeniowych,
jak również późniejsza redukcja N2 do amoniaku,
prowadzona przez osiadłe w brodawkach bakteroidy, są dla
rośliny-gospodarza dużym obciążeniem energetycznym. W celu
zachowania właściwego bilansu energetycznego w roślinach motylkowatych
wykształcił się specjalny mechanizm autoregulacji brodawkowania (AON),
pozwalający systemowo regulować liczbę powstających brodawek. Obecnie
szacuje się, że około 80% roślin naczyniowych wchodzi w oddziaływania
symbiotyczne z grzybami mikoryzowymi wspomagającymi roślinę w
pobieraniu z gleby wody i soli mineralnych. Mikoryza arbuskularna,
ewolucyjnie starsza o około 400 mln lat od symbiozy brodawkowej,
zachodzi pomiędzy strzępkami grzybów typu Glomeromycota a
korzeniami roślin z różnych grup systematycznych, w tym
także roślin motylkowatych. Niezależnie od wielu zasadniczych
różnic jakie występują pomiędzy endosymbiozą mikoryzową a
symbiozą brodawkową, wyniki badań ostatnich lat dowodzą, iż szereg
poznanych dotychczas genów, określanych jako wspólne geny
symbiotyczne (SYM), funkcjonuje zarówno w symbiozie bakteryjnej,
jak również w mikoryzie arbuskularnej.
Słowa
kluczowe: receptory czynników Nod, wspólny symbiotyczny szlak sygnałowy, symbioza brodawkowa, mikoryza arbuskularna
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
Rola białka FMRP w prawidłowym funkcjonowaniu organizmu oraz patogenezie zespołu łamliwego chromosomu x
Streszczenie: treszczenie:
Zespół łamliwego chromosomu X (ang. Fragile X Syndrome - FXS,
FRAX) jest jedną z najczęstszych przyczyn występowania genetycznie
uwarunkowanej niepełnosprawności intelektualnej (NI). Związany jest z
wystąpieniem dynamicznej mutacji w genie FMR1, która
powoduje zahamowanie jego ekspresji, a w konsekwencji brak syntezy
białka FMRP (ang. Fragile X Mental Retardation Protein). Białko FMRP
jest regulatorem biosyntezy białek w organizmie. Uczestniczy w procesie
translacji działając jako czynnik hamujący syntezę białek, czynnik
stabilizujący transkrypt, a także bierze udział w transporcie mRNA na
miejsce docelowej aktywności. Jego aktywność jest szczególnie
istotna dla procesu plastyczności synaptycznej (m.in. proces
długotrwałego opóźnienia synaptycznego), a tym samym dla
mechanizmów uczenia się i wykształcania pamięci
długoterminowej. Badania prowadzone na zwierzęcych modelach FXS dały
początek koncepcji dotyczącej zależnej od receptorów mGluR
patogenezy zespołu łamliwego chromosomu X. Poznanie tego mechanizmu
wskazało na zaburzenia plastyczności synaptycznej, jako jedną z
podstawowych przyczyn wystąpienia FRAX. Opracowanie skutecznej metody
leczenia FXS w oparciu o antagonistów receptora mGluR5
stanowi priorytet w aktualnie prowadzonych badaniach. Testowanie
niektórych substancji hamujących działanie receptora, jak
chociażby STX209, RO491753 czy AFQ056 weszło w fazę badań klinicznych.
Praca stanowi podsumowanie aktualnego stanu wiedzy dotyczącej budowy,
aktywności i funkcji białka FMRP oraz jego roli w patogenezie zespołu
łamliwego choromosomu X i możliwości leczenia tej choroby.
Słowa kluczowe: niepełnosprawność intelektualna, zespół łamliwego chromosomu X, białko FMRP, gen FMR1
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
Subkomórkowa relokacja białek PIN a regulowany przez auksyny wzrost i rozwój roślin
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
Wpływ podłoży i
rusztowań zawierających krzem lub jego związki na osteogenezę in vitro
mezenchymalnych komórek macierzystych i komórek
osteoprogenitorowych
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
Wykorzystanie komórek macierzystych w medycynie
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
Rola szlaku sygnałowego sonic hedgehog w nowotworzeniu: macierzyste komórki nowotworowe, oporność wielolekowa, angiogeneza
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |